脂质体辅料·天然磷脂（一）
导读：
之前设备篇（点击可阅）讨论的脂质体设备国产化面临的问题，在脂质体的核心辅料——“磷脂”中，也同样存在。近年来，国产磷脂的市场占有率有一定提升，NMPA相关备案号也越来越丰富，但不论是天然磷脂还是合成磷脂，国产产品在对部分药品核心进口辅料的替代上，仍存在不小困难。与其他国产药品中的遭遇一致，核心辅料全面国产化之路任重而道远。
在辅料篇的天然磷脂部分，我们将简述天然磷脂的药剂学应用及其生产工艺、大豆磷脂（SPC）和蛋黄卵磷脂（EPC）的差别、产业化案例介绍与相关建议等内容。
一、天然磷脂的应用
1960s，脂肪乳由费森尤斯·卡比基于蛋黄卵磷脂开发上市，此后天然磷脂成为开发脂肪乳药品的必需辅料，大量应用在如丙泊酚注射液、氟比洛芬酯注射液、前列地尔注射液、中长链脂肪乳注射液、康莱特（薏苡仁）注射液等药品中。作为对比，迄今也只有极少数脂质体药品处方中的核心辅料选择天然磷脂（Myocet，欧洲；力扑素，中国）。不过，由于天然磷脂富含构建磷脂双分子层的关键组分磷脂酰胆碱（PC），且使用成本相对较低，因而在有关脂质体的研究型文章中，天然磷脂的使用仍非常普遍。
天然磷脂在脂肪乳和脂质体中应用情况的这种差别，一定程度上可归因于磷脂在这两种制剂中起的作用不同。
在脂肪乳中，磷脂是稳定油水界面的关键乳化剂，它的乳化能力对制剂的稳定性至关重要。通常而言，随着天然磷脂中PC组分含量的提高，磷脂整体的乳化能力逐步变差，比如前列地尔注射液所使用的蛋黄卵磷脂，PC含量远高于其他脂肪乳制剂中使用的蛋黄卵磷脂（80%PC），使用中明显发现前者的乳化能力远低于后者。可知磷脂优秀乳化能力的实现，是混合组分“合力”的结果。PC与磷脂酰胆碱（PE）、磷脂酰肌醇（PI）、磷脂酰丝氨酸（PS）、胆固醇（CHO）等不同组分适宜的比例组成，对脂肪乳终产品的品质非常关键。
二、天然磷脂的提取
有机溶剂提取磷脂的工艺，最早可以追溯到Folch和Bligh & Dyer在1950s先后发表的“A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues” （1957）和“A rapid method of total lipid extraction and purification” （1959），这两篇文章提出的溶剂体系和工艺，为工业化提取天然磷脂提供了重要参考。
当前，药用天然磷脂的生产工艺，以有机溶剂萃取、纯化为主。工艺中常用的有机溶剂有乙醇和丙酮。一部分厂家在纯化环节会采用柱层析技术。在具体实施工艺上，不同厂家的工艺及终产品质量标准、品质均有所不同。PC含量越高，磷脂颜色越淡，性状越接近固体（粉末/颗粒）。以下是某厂家SPC提取工艺简图及不同PC含量的SPC外观，以资参考。
除溶剂萃取和柱层析技术外，超临界提取工艺也被应用于生产天然磷脂。典型工艺过程为：首先将蛋黄粉经超临界二氧化碳流体萃取脱去蛋黄油，得到脱油蛋黄粉；其次将脱油蛋黄粉经乙醇提取、过滤，得乙醇提取液；使用氧化铝吸附处理上述乙醇提取液；最后过滤、干燥得蛋黄卵磷脂成品（参考广州白云山汉方专利：CN201210384071.7）。
小艾同学