一种靶向非小细胞肺癌的仿生脂质体平台，可调控炎症及代谢微环境以增强治疗效果

2025年5月8日 ，温州医科大学附属第二医院寇龙发团队在《Chemical Engineering Journal》上发表题为'A biomimetic liposome platform targeting non-small cell lung cancer to modulate the inflammatory and metabolic microenvironment for enhanced therapy'的研究论文。

本研究中，通过薄膜水合、冻融及艾特森脂质体挤出设备Extru25-20将A549细胞膜、HaCaT细胞膜与载有厄洛替尼（Er）和罗格列酮（Ro）的脂质体杂化；其次呈现了该脂质体在体内的作用路径，包括靶向肿瘤、缓解炎症、激活免疫及协同抗癌的全过程。

非小细胞肺癌（NSCLC）发病率和死亡率居高不下，约30%患者存在EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）激活突变，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是这类患者的核心治疗药物，但长期使用易引发耐药和不良反应，其耐药与肿瘤炎症微环境、免疫抑制、代谢重编程等因素密切相关。

罗格列酮作为PPARγ激动剂，可抗炎、调控代谢并与TKIs协同增效，降低耐药风险，但它与厄洛替尼均为疏水性药物，体内靶向递送困难。传统脂质体虽能实现药物缓释，但存在肿瘤靶向性不足、易被免疫系统清除等问题，因此开发兼具靶向性、抗炎活性与代谢调节功能的新型仿生纳米递送平台，成为改善NSCLC治疗效果的关键方向。

图例1：ERLIP@AHm脂质体的制备流程与体内作用示意图

首先，研究团队通过TEM观察到LIP、LIP@Am、LIP@HIm、LIP@AGHm脂质体均呈典型球形结构，细胞膜杂化未改变其形态；其次通过SDS-PAGE实验证实，杂化脂质体保留A549和HaCaT细胞膜蛋白特征，Western blot实验证实IL-1Ra的存在；接着通过紫外光谱确认药物成功负载，稳定性实验显示ERLIP@AHm在PBS中7天内性能稳定，溶血实验证明其生物相容性良好，体外释放实验表明药物可实现缓释效果。

图例2：ERLIP@AHm的理化特性表征

首先，研究团队以DiL为荧光探针，通过倒置荧光显微镜观察到A549细胞对 DLIP@AHm脂质体的摄取量显著高于单一细胞膜修饰脂质体及游离DiL；其次研究团队发现，DLIP@AHm脂质体在A549细胞与AEC细胞上存在摄取差异，显示出对肿瘤细胞的特异性靶向能力，为后续靶向治疗提供依据。

图例3：ERLIP@AHm的体外细胞摄取与靶向性验证

研究团队记录了各组小鼠肿瘤生长曲线、重量及组织染色结果。结果表明，ERLIP@AHm组肿瘤体积和重量显著小于其他组，Ki67表达最低，TUNEL阳性细胞比例最高。小鼠体重无明显变化，主要器官无毒性损伤，体现体内疗效与安全性。

图例4：ERLIP@AHm的体外抗肿瘤活性评估

免疫组化实验显示，经ERLIP@AHm脂质体给药后，肿瘤组织中IL-1β和VEGFR表达显著降低。Western blot实验证明其可以抑制IκB磷酸化，上调PPARγ表达，下调COX-2和 p-mTOR水平，通过沉默IκB/NF-κB信号通路调控炎症微环境。

图例5：ERLIP@AHm对肿瘤炎症微环境的调控

实验结果显示ERLIP@AHm给药组显著抑制远端肿瘤生长，延长小鼠生存期。激光散斑成像显示肿瘤周围血管密度降低，脾脏体积增大，提示免疫应答激活，为后续免疫机制研究提供依据。 

图例6：ERLIP@AHm对LLC荷瘤小鼠远端肿瘤的抑制作用

流式细胞术分析结果显示，经ERLIP@AHm组处理后的小鼠脾脏、淋巴结及血液中成熟DC细胞数量增加，CD4⁺和CD8⁺T细胞水平升高，Treg细胞数量减少，逆转肿瘤免疫抑制微环境。

图例7：ERLIP@AHm激活抗肿瘤免疫应答 

研究团队通过代谢组学分析鉴定出595种差异代谢物，ERLIP@AHm组下调炎症相关代谢物及脂质代谢物。KEGG通路富集显示，差异代谢物集中在氨基酸代谢、脂质代谢等通路，揭示其通过调控代谢微环境增强抗癌疗效。

图例8：ERLIP@AHm对肿瘤代谢的调控分析