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2025年08月30日，上海交通大学章雪晴团队与新泽西理工学院许晓阳团队在期刊《Nature Communications》上发表题为' Modulating tumor collagen fiber alignment for enhanced lung cancer immunotherapy via inhaled RNA '的研究论文。
在该研究中，借助艾特森MPE-L2型微流控制备仪，研发团队开发出一种吸入式RNA纳米颗粒，通过局部递送mRNA和siRNA，同步破坏胶原结构并阻断免疫抑制，为增强肺癌免疫治疗提供了新策略。
研究背景
肺癌免疫治疗的临床效果受限于肿瘤微环境（TME）的双重阻碍：一是细胞外基质中致密排列的胶原纤维形成物理屏障，排斥肿瘤浸润T细胞；二是PD-1/PD-L1通路介导的免疫抑制微环境，削弱免疫细胞功能。同时，传统给药方式肺靶向性不足，导致药物在肺部富集度低、全身安全性风险高，进一步制约了治疗效能。
1. mscFv/siPD-L1@LNP纳米粒作用机制
研究团队设计了一种可吸入的脂质纳米颗粒（LNP），同时携带两种RNA：
mRNA：编码抗盘状结构域受体1（DDR1，一种受体酪氨酸激酶）的单链抗体（scFv），用于阻断胶原纤维排列；
siRNA：靶向PD-L1，抑制其表达，解除免疫抑制。
通过雾化吸入方式，LNP可直接富集在肺部，被肿瘤细胞摄取后分别表达scFv和沉默PD-L1，实现“双管齐下”的TME重塑。
图例1：mscFv/siPD-L1@LNP纳米粒作用机制图
2. mscFv/siPD-L1@LNP制备工艺条件
图例2：mscFv/siPD-L1@LNP制备工艺条件
3. mscFv/siPD-L1@LNP的理化性质及药物递送效率
首先，mscFv/siPD-L1@LNP在物化前后其物理性质、细胞摄取、基因递送与沉默效率均保持稳定，且在细胞和体内均能高·效递送药物，抗DDR1 scFv可在肺部持续表达并对正常细胞无毒性。
图例3：mscFv/siPD-L1@LNP的理化性质及药物递送效率
4. 体外抗肿瘤效果验证
接着，通过体外共培养实验，证明mscFv/siPD-L1@LNP能显著促进肿瘤细胞凋亡，增强CD8+T细胞细胞因子分泌，提升体外抗肿瘤活性。
图例4：体外抗肿瘤效果验证
5. mscFv对胶原纤维及免疫浸润的调控
然后，聚焦于mscFv的单独作用，证明其可重构胶原纤维排列、降低肿瘤硬度，且能剂量依赖性促进免疫细胞浸润至肿瘤微环境。
图例5：mscFv对胶原纤维及免疫浸润的调控
6. 原位肺癌模型中的治疗效果
随后，在原位肺癌小鼠模型中，证明吸入该LNP可显著抑制肿瘤生长、减轻肿瘤负荷，延长小鼠生存期，且能重塑胶原纤维结构、沉默PD-L1表达。
图例6：原位肺癌模型中的治疗效果
7. 原位肺癌模型的TME重塑效果
再者，深入分析原位肿瘤模型的TME变化，证明该疗法可增加CD8+T细胞比例及功能，减少免疫抑制细胞，上调促炎因子、下调抑炎因子，实现TME的双重重塑。
图例7：原位肺癌模型的TME重塑效果
8. 乳腺癌肺转移模型中的治疗效果
最·后，在乳腺癌肺转移模型中，证明该吸入式疗法同样能抑制肿瘤转移、减少转移灶数量，延长生存期，且通过调控TME中免疫细胞浸润发挥作用。
图例8：乳腺癌肺转移模型中的治疗效果
知识分享：研究亮点
1
作者成功开发创新的吸入式脂质纳米颗粒（LNP）递送平台，可同步将编码抗DDR1单链可变片段（scFv）的mRNA与靶向PD-L1的小干扰RNA（siPD-L1）递送至肺癌细胞。
2
该平台通过抗DDR1 scFv破坏肿瘤胶原纤维排列、降低肿瘤硬度以瓦解物理屏障，同时借助siPD-L1敲低PD-L1逆转免疫抑制微环境，双重作用下有效促进免疫细胞浸润并恢复其功能，在肺癌原位及转移小鼠模型中显著抑制肿瘤生长、延长小鼠生存期。
3
该研究为解决实体瘤免疫治疗中免疫排斥与免疫抑制难题提供了高·效、低毒的局部联合治疗方案，为提升实体瘤免疫治疗效果提供新方向。
参考文献：
Nature Communications (IF 15.7) Pub Date:2025-08-30，DOI:10.1038/s41467-025-63415-0.
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