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脂质体辅料·天然磷脂(二)

时间:2020-7-8 17:07:35  


三、大豆磷脂和蛋黄卵磷脂的区别

虽然市售天然磷脂以PC含量标识不同规格,但是这只反映了磷脂产品间差异的一个方面,即天然磷脂中主要成分是PC,同时仍含有一定量的其他组分,如PEPSPIPGCHO等。不同产品间的差异,受原料来源和提取工艺的影响较大。

而不同来源的天然磷脂,如大豆磷脂(SPC)和蛋黄卵磷脂(EPC),两者最大的差异在脂肪酸链组成和不饱和度上。通过表1、表2可见,即使同为高纯规格(PC ≥98%),SPC中88%的脂肪酸链为C18,且绝大多数为不饱和脂肪酸。EPC中则有34%的脂肪酸为C16,不饱和脂肪酸也仅约占全部脂肪酸含量的50%。

综上,通常情况下,不同来源的大豆磷脂(SPC)和蛋黄卵磷脂(EPC)不建议直接互相替代使用

表1  不同PC含量的SPC中脂肪酸的组成

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表2  不同PC含量的EPC中脂肪酸的组成

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四、天然磷脂应用于脂质体的建议

使用SPC和EPC开发脂质体,磷脂酰胆碱(PC)含量最好要高于90%(可能在某些品种中该结论不适用)。使用PC含量在90%以上的规格,一方面可以一定程度减少其他磷脂组分对制剂的干扰,同时纯度越高,磷脂的稳定性相对而言也会更好。

不过,天然磷脂制备脂质体,优缺点都非常明显。
优点在于:天然磷脂富含磷脂酰胆碱(PC),经济易得,使用成本低;材料相变温度低,易制成脂质体。
缺点则是:天然磷脂容易氧化、容易吸潮,取用非常不便,同包装多次开封取用还会引起磷脂质量变化。另外,天然磷脂制备的脂质体膜通透性也较高,稳定性不如合成磷脂制备的脂质体。
在目前众多上市脂质体药品中,使用天然磷脂为关键膜材的品种较少,有Elan的多柔比星脂质体(Myocet,2001年)、南京绿叶的紫杉醇脂质体(力扑素,2003年)和上海医药的注射用两性霉素B脂质体(锋克松,2003年)。


五、Myocet和力扑素

Myocet是由Elan开发的多柔比星脂质体注射液,2001年在欧洲上市,多年来市场表现非常一般(2016年的销售数据是约为5百万美元)。多柔比星的脂质体制剂中,具有长效作用的Doxil/Caelyx全球市场份额最高,也是国内业研究最多,仿制制剂上市也最多的脂质体药品
迄今为止,国内共有三家企业有多柔比星脂质体注射液药品上市,分别是复旦张江(2008年)、石药集团(2011年)和常州金远(2012年),据了解目前三家企业中石药集团所占市场份额最高。2020年5月8日,CDE受理了石药集团欧意药业盐酸多柔比星脂质体注射液的一致性评价申请。这是CDE受理的首个多柔比星脂质体一致性评价申请,也是国内首个脂质体制剂的一致性评价申请,意义重大。此前的3月18日,CDE发布了《盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则》(征求意见稿)。
力扑素,即注射用紫杉醇脂质体,由南京康海药业(现已并入绿叶制药集团)开发上市。力扑素对国内脂质体的产业化开发而言,是非常重要的一个产品。
它的积极意义在于:首先,它于2003年上市,这个时间非常早,比复旦张江仿制的多柔比星脂质体(里葆多)还要早上市5年,国内很多研究脂质体的药剂人员,对脂质体产业化的最初印象,就来自于力扑素。其次,它是完全自主开发的脂质体,该产品在全球都是独一份,其中使用的辅料,也系自研。最后,它的市场反馈和市场表现均非常良好,销售额也逐年增加(数据显示其2018年销售额高达21.68亿元),每年为母公司绿叶制药贡献了大量业绩。
目前,力扑素已作为一线药物被写入《CSCO原发性肺癌诊疗指南(2019版)》、并被纳入《妇科恶性肿瘤紫杉类药物临床应用专家共识》、《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识(2020年)》中。此外,紫杉醇脂质体还作为多项放化疗首选联合用药入选《中国食管癌放射治疗指南(2019版)》。(CSCO:中国临床肿瘤学会)
囿于法规政策、核心辅料限制等的多方面原因,力扑素迄今无仿制制剂上市。紫杉醇相关制剂产品中,白蛋白结合型是近年的明星品种,仿制众多。
(天然磷脂部分结束,欢迎交流指正。)