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脂质体辅料·天然磷脂(一)

时间:2020-7-8 17:04:25  



导读:

之前设备篇(点击可阅)讨论的脂质体设备国产化面临的问题,在脂质体的核心辅料——“磷脂”中,也同样存在。近年来,国产磷脂的市场占有率有一定提升,NMPA相关备案号也越来越丰富,但不论是天然磷脂还是合成磷脂,国产产品在对部分药品核心进口辅料的替代上,仍存在不小困难。与其他国产药品中的遭遇一致,核心辅料全面国产化之路任重而道远。

磷脂通常分为天然磷脂合成磷脂两类在药剂学基础研究和药品生产中,天然磷脂与合成磷脂因明显的性质差异而应用场景差别较大。简单来看,天然磷脂多用于脂肪乳,合成磷脂多用于脂质体。

在辅料篇的天然磷脂部分,我们将简述天然磷脂的药剂学应用及其生产工艺、大豆磷脂(SPC)和蛋黄卵磷脂(EPC)的差别、产业化案例介绍与相关建议等内容。


一、天然磷脂的应用

在药剂学上,药用辅料级天然磷脂主要是大豆来源的大豆磷脂和鸡蛋来源的蛋黄卵磷脂

1960s,脂肪乳由费森尤斯·卡比基于蛋黄卵磷脂开发上市,此后天然磷脂成为开发脂肪乳药品的必需辅料,大量应用在如丙泊酚注射液、氟比洛芬酯注射液、前列地尔注射液、中长链脂肪乳注射液、康莱特(薏苡仁)注射液等药品中。作为对比,迄今也只有极少数脂质体药品处方中的核心辅料选择天然磷脂(Myocet,欧洲;力扑素,中国)。不过,由于天然磷脂富含构建磷脂双分子层的关键组分磷脂酰胆碱(PC),且使用成本相对较低,因而在有关脂质体的研究型文章中,天然磷脂的使用仍非常普遍。

天然磷脂在脂肪乳和脂质体中应用情况的这种差别,一定程度上可归因于磷脂在这两种制剂中起的作用不同。

在脂肪乳中,磷脂是稳定油水界面的关键乳化剂,它的乳化能力对制剂的稳定性至关重要。通常而言,随着天然磷脂中PC组分含量的提高,磷脂整体的乳化能力逐步变差,比如前列地尔注射液所使用的蛋黄卵磷脂,PC含量远高于其他脂肪乳制剂中使用的蛋黄卵磷脂(80%PC),使用中明显发现前者的乳化能力远低于后者。可知磷脂优秀乳化能力的实现,是混合组分“合力”的结果。PC与磷脂酰胆碱(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、胆固醇(CHO)等不同组分适宜的比例组成,对脂肪乳终产品的品质非常关键。

在脂质体中,磷脂是构成双分子层的重要材料,自组装过程是否能顺利形成稳定的双分子层结构对制剂意义重大。一些情况下,如在脂溶性药物制备的脂质体中,药物还将分布在磷脂双分子层上。制备脂质体的天然磷脂,通常PC含量越高越好。但单纯提高天然磷脂PC含量,并不能满足日渐增多的各类脂质体的开发需求。(脂质体大量使用合成磷脂的原因,我们将在“合成磷脂”篇讨论。)


二、天然磷脂的提取

磷脂是两亲性物质,不溶于水,在部分有机溶剂中的溶解性也不好。同时,磷脂种类繁多,不同种类的磷脂,极性也有差异。基于以上特性,可以使用适宜的有机溶剂将磷脂从原料中提取出来,纯化后达到药用磷脂要求

有机溶剂提取磷脂的工艺,最早可以追溯到Folch和Bligh & Dyer在1950s先后发表的“A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues” (1957)和“A rapid method of total lipid extraction and purification” (1959),这两篇文章提出的溶剂体系和工艺,为工业化提取天然磷脂提供了重要参考。

当前,药用天然磷脂的生产工艺,以有机溶剂萃取、纯化为主。工艺中常用的有机溶剂有乙醇和丙酮。一部分厂家在纯化环节会采用柱层析技术。在具体实施工艺上,不同厂家的工艺及终产品质量标准、品质均有所不同。PC含量越高,磷脂颜色越淡,性状越接近固体(粉末/颗粒)。以下是某厂家SPC提取工艺简图及不同PC含量的SPC外观,以资参考。

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除溶剂萃取和柱层析技术外,超临界提取工艺也被应用于生产天然磷脂。典型工艺过程为:首先将蛋黄粉经超临界二氧化碳流体萃取脱去蛋黄油,得到脱油蛋黄粉;其次将脱油蛋黄粉经乙醇提取、过滤,得乙醇提取液;使用氧化铝吸附处理上述乙醇提取液;最后过滤、干燥得蛋黄卵磷脂成品(参考广州白云山汉方专利:CN201210384071.7)。